Войти

Генетические причины болезней, развивающиеся у взрослых людей

С возрастом увеличивается риск развития болезни сердца, раковой опухоли и сахарного диабета. Но что является причиной такой восприимчивости взрослеющего населения к болезни? Какую роль играют гены в возникновении этих заболеваний?



     В Соединенных Штатах двадцатый век был отмечен общим увеличением средней продолжительности жизни приблизительно на шесть лет как у мужчин, так и у женщин, при этом средняя продолжительность жизни увеличилась до 74 лет у мужчин и почти до 80 лет у женщин. Однако совсем недавно уровень смертности тем не менее начал увеличиваться, что, согласно разным оценкам, происходило в различных областях страны. Например, в округах вдоль реки Миссисипи и в Аппалачи были отмечены самые высокие показатели сокращения продолжительности жизни. Увеличение случаев заболевания раком, диабетом и развития хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний (все они являются многофакторными болезнями), несомненно, стало причиной этого сокращения, особенно среди женщин.

Заметное увеличение продолжительности жизни человека, произошедшее в двадцатом веке, а также недавнее снижение общей продолжительности жизни совпали со значительными достижениями в области генетики. Несмотря на эти достижения, ученым все еще необходимо расшифровать сложные генетические механизмы, лежащие в основе появления большинства общих заболеваний, особенно таких, которые уносят жизни казалось бы здоровых взрослых людей. Исследователи уже знают, что наследственные заболевания делятся на три основные категории по причинам их возникновения: дефекты в одном единственном гене, мутации в полимерных генах и хромосомные нарушения. В то время как многие наследственные заболевания проявляются при рождении, симптомы других из них появляются в пожилом возрасте, приблизительно от 30 до 70 лет спустя. Судя по структуре болезней с поздним началом, ученые знают, что полиэтиологические заболевания по численности на порядок превосходят другие типы. Тем не менее, причины начала и развития таких заболеваний еще плохо изучены в силу сложности задействованных генетических механизмов, а также взаимодействия этих механизмов с окружающей средой. При всем этом было предложено объяснение некоторых факторов, запускающих механизм развития неизлечимых болезней после нескольких десятков лет здоровой жизни. Эти факторы, которые будут рассмотрены в следующем разделе, помогают раскрыть причины заметного распространения полигенетических заболеваний среди взрослого населения.

Накопление вредных мутаций

Разнообразный и смертельный список болезней может быть категорирован как болезни с поздним началом и включать многочисленные случаи раковых опухолей, болезни Альцгеймера (AD), шизофрении и многих других. В то время как некоторые мутации, являющиеся причиной этих болезней, присутствуют уже при рождении, многие из них возникают в результате отказов механизмов репликации генома в клетках. Причину некоторых болезней можно увидеть во влиянии мутагенов в окружающей среде. Кроме запуска механизма мутаций мутагены могут также вызывать экспрессию генов, уже существующих в геноме, которые в ином случае были бы неактивными. Кроме того такая комбинация накопленных вредных мутаций и неправильно активированных генов может в конечном итоге проявиться при патологии.

Дальнейшее рассмотрение этой проблемы можно осуществить на примере раковой опухоли. Тогда как многие люди рождаются с генами, увеличивающими риск развития определенных раковых образований, болезнь у них не появляется до тех пор, пока не происходят определенные мутации в течение всей их жизни. Например, мутации гена HPC1 в хромосоме 1 связаны с развитием рака простаты. Несмотря на то, что у человека с такой мутацией возможно развитие доброкачественного полипа в довольно молодом возрасте, рак простаты не будет метастазировать в другие органы организма человека до тех пор, пока некоторое количество генов-супрессоров опухолей не будут частично или полностью выключено. В настоящее время выявлены десятки таких генов, и ученые знают, что экспрессия некоторых из них вызвана влиянием окружающей среды. Кроме того, исследователи также заметили, что развитие мутации продолжается после проявления фенотипа болезни, что часто является причиной развития невосприимчивости к лечению.

Напротив, в силу вовлеченности полимерных генов и большой разницы в степени тяжести фенотипа болезни в настоящее время крайне мало известно о многих более сложных заболеваниях с поздним началом, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения. Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной развития слабоумия у пожилых людей, она физически характеризуется наличием амилоидных бляшек в мозге пациента и нейрофибриллярных клубков в нервной ткани мужчины или женщины. Как ни удивительно, эти бляшки и клубки были также обнаружены (в меньшем количестве) у физически здоровых пожилых людей, таким образом, остается неясным, являются ли они причиной неврологических симптомов болезни Альцгеймера, либо просто побочными эффектами. Недавно было обнаружено, что изменение в гене APOE, который принимает участие в обмене жиров, непосредственно связано с образованием амилоидных бляшек. У здоровых людей APOE дает сигнал к образованию аполипопротеина E, расщепляющего избыточные липиды в организме. У людей с болезнью Альцгеймера это происходит по-другому, впрочем, точный механизм развития заболевания - в том числе роль изменения APOE в этом процессе - до сих пор остается тайной. Этот случай усложняет тот факт, что дополнительные мутации гена производят еще больший эффект при болезни Альцгеймера. Например, приблизительно 5% всех случаев болезни Альцгеймера вызваны аутосомными доминантными мутациями в генах APP, PS1 или PS2, при этом существует тенденция к их проявлению до 60-летнего возраста. Напротив, случаи болезни Альцгеймера, которые возникают после 60-летнего возраста, связаны с некоторыми участками хромосом, что очевидно дает возможность предполагать, что болезнь имеет полиэтиологичный характер.

Так же трудно объяснить функцию генов, вызывающих начало развития шизофрении. При обычно используемых методах ученые пытаются картировать такие гены, изучая результаты их функционирования. Существует несколько теорий объяснения биохимических причин развития шизофрении; две главные гипотезы подразумевают участие глутаматной и допаминовой нейромедиаторных систем, но, к сожалению, они исключают друг друга. Тем не менее, большинство ученых приходит к мнению, что при шизофрении присутствует важный генетический компонент. Действительно, в результате масштабного сканирования генома, применяемого во время поиска вариантов гена, являющегося причиной заболевания, были обнаружены многочисленные локусы, что позволило внести шизофрению во все увеличивающийся список основных заболеваний с поздним началом, модели которых являются очень сложными и недостаточно изученными.

Накопленные продукты генов (или их отсутствие)

Кроме накопленных мутаций существует еще один вид проявления болезни с поздним началом в результате накопления веществ, вызывающих болезнь, которые вырабатываются с рождения (или, напротив, отсутствия жизненно важных веществ в организме вследствие генетических дисфункций). Такое накопление может быть постепенным, являясь причиной дисбаланса, который может оставаться не выявленным на протяжении многих десятилетий.

Примером этого типа болезни является болезнь Хантингтона (HD), аутосомное доминантное нейродегенеративное заболевание, при котором сначала появляются симптомы в середине жизни. Болезнь Хантингтона физиологически характеризуется тяжелой степенью потери нейрональной ткани неостриатума, структуре мозга, регулирующей двигательные процессы и когнитивные поведенческие аспекты. На молекулярном уровне болезнь Хантингтона вызвана мутацией в гене HTT, кодирующем белок под названием хантингтин. Обычно, каждая молекула хантингтина включена между 6-м и 35-м глутаминовым аминокислотным остатком в результате повторения тринуклеотида CAG в гене HTT, однако у людей с болезнью Хантингтона число повторений CAG увеличено от 36 до 180 раз (Пальфи и Джарайа, 2008).

Таким образом, если эта мутация присутствует с рождения, тогда почему симптомы болезни Хантингтона не проявляются до наступления взрослой жизни? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, следует немедленно принять во внимание других молекулярных участников, задействованных в болезни Хантингтона - особенно ген BDNF, кодирующий производство мозгового нейротрофического фактора (BDNF), белка, имеющего множество важных функций в центральной нервной системе взрослого человека. Мутировавший ген HTT у пациентов с болезнью Хантингтона подавляет транскрипционную активность промотеров BDNF, таким образом понижая экспрессию гена BDNF. Снижение уровней BDNF на протяжении первых нескольких десятилетий жизни человека является бессимптомным: симптомы появляются медленно и могут оставаться незамеченными в течение многих лет, выражаясь в виде депрессии и незначительных когнитивных нарушений, в то время как стриарные нейроны прогрессивно дегенерируют и погибают при отсутствии BDNF. Возраст начала болезни Хантингтона контролируется некоторым количеством генов-модификаторов, которые влияют на уровни BDNF, но их влияние в настоящее время не изучено вне этой связи. Примечательно, что физические упражнения и диета значительно увеличивают уровни BDNF в мозге, и поэтому такие факторы изучаются с точки зрения их лечебного воздействия.

Генетические модификаторы

Как было отмечено ранее, болезнь Хантингтона является заболеванием с ярко выраженным проявлением единственного гена, которое развивается в поздний период жизни. Несмотря на то, что болезнь Хантингтона вызвана мутацией в единственном гене, в результате недавнего исследования было обнаружено, что начало его развития, до сих пор неизбежного, может регулироваться некоторыми генами-модификаторами. Этот вид модели генной модификации является еще более сложным при многофакторных наследственных заболеваниях, таких как рак и болезнь сердца. Фактически, такие и другие заболевания с поздним началом показывают высокие уровни наследственной изменчивости - что является одной из причин проблематичности диагностики начала и развития этих заболеваний. Это явление объясняется фактом проявления большинства заболеваний с поздним началом после репродуктивного возраста, по определению, таким образом избегая строгих сдерживающих факторов, связанных с половым размножением. Наследственная изменчивость заболеваний с поздним началом также является результатом естественного увеличения частоты мутации, происходящей в течение всей жизни каждого человека. Возникновение и накопление мутаций происходит в течение всей жизни человека, что приводит к появлению большего числа потенциальных локусов, взаимодействие которых становится причиной болезни.

В последнее время, в результате значительных исследований тысяч людей в области наследственной изменчивости были выявлены гены, отвечающие за существенную причину развития сложных болезней - другими словами, гены, очевидно связанные с фенотипом. Однако эти масштабные изучения генома часто упускают из вида генетические модификаторы фенотипа, производящие меньший или менее проявляющийся эффект в силу трудностей, связанных с определением статистически значительной изменчивости у большей части населения. Таким образом, одна из главных проблем в изучении общих заболеваний у взрослых людей является потребность более основательного определения механизма болезни для обеспечения нового понимания профилактических подходов и терапевтических целей.

По материалам публикации в Nature.com, перевод: Ярослав Пастух для проекта Популярная Генетика
 

Статья защищена законом об авторских и смежных правах. При использовании и перепечатке материала активная ссылка на портал о здоровом образе жизни hnb.com.ua обязательна!


Отзывы и комментарии (0)
Добавить комментарий
Интересно про здоровье:
© 2008-2017 Все права охраняются законодательством Украины. Использование материалов HnB.com.ua разрешается при условии размещения ссылки (для интернет-изданий гиперссылка, не закрытая для индексации поисковыми системами) на HnB.com.ua.